UNC-Chapel Hill istraživači su, po prvi put, utvrdili strukturu visoke rezolucije ključnog proteina koji osjeća DNK u urođenom imunološkom sistemu zvanom cGAS, dok je vezan za nukleosom - najvažniju jedinicu DNK pakovanja unutar jezgra ćelije.
Ovo istraživanje, objavljeno u Science, detaljno otkriva kako nukleozomi unutar naših ćelija blokiraju cGAS da nenamjerno pokrene urođeni imunološki odgovor tijela na našu vlastitu DNK. Rad su vodili Qi Zhang, PhD, vanredni profesor biohemije i biofizike na UNC School of Medicine, i Robert McGinty, MD, PhD, docent za hemijsku biologiju i medicinsku hemiju na UNC Eshelman School of Pharmacy.
"Otkrivanje i odgovor na strani DNK iz bakterijskih i virusnih patogena jedan je od najosnovnijih mehanizama za odbranu domaćina", rekao je Zhang, ko-stariji autor. "Dublje razumijevanje funkcija i regulacija ovog važnog DNK senzora imat će dubok utjecaj kako na osnovna istraživanja tako i na translacijski razvoj cGAS ciljanih terapija koje su ključne za poboljšanje ljudskog zdravlja."
McGinty, jedan od viših autora, rekao je: "Ovaj rad je omogućen nedavnim napretkom u tehnologiji krio-elektronske mikroskopije koja omogućava naučnicima, poput onih u našem timu, da posmatraju proteinske mašine unutar naših ćelija sa jasnoćom bez presedana. Gledajući kako ovi proteini funkcionišu normalno, možemo steći uvid u to kako manipulirati njihovim funkcijama za liječenje bolesti."
U urođenom imunološkom sistemu sisara, proteinska ciklička GMP-AMP sintaza (cGAS) otkriva strane ili oštećene "sopstvene" DNK. Nakon detekcije DNK, cGAS sintetizira ciklički GMP-AMP (cGAMP), drugi molekul glasnika koji aktivira cGAS-STING signalni put u borbi protiv infekcija, upalnih bolesti i raka.
Budući da je cGAS "univerzalni" DNK senzor, on mora biti reguliran kako bi se razlikovao patogeni DNK od vlastite zdrave DNK kako bi se izbjegle bilo kakve neželjene imunološke reakcije. Prethodna istraživanja su pokazala da je cGAS obogaćen unutar jezgra gdje je pohranjena naša genomska DNK, ali ostaje misterija kako cGAS ignoriše našu zdravu DNK.
Upotrebom najsavremenijeg centra za krio-elektronsku mikroskopiju na UNC-ovom medicinskom fakultetu, koji je osnovan 2019. godine, laboratorije Zhang i McGinty utvrdile su krio-EM strukturu cGAS-a od 3,3Å u kompleksu sa nukleosomom. Struktura pokazuje da cGAS koristi dvije konzervirane aminokiseline da se pričvrsti za negativno nabijenu dionicu na površini nukleosoma. Ove interakcije protein-protein omogućavaju nukleosomu da zauzme kritičnu DNK senzorsku površinu na cGAS-u i sprečava cGAS da uđe u svoje funkcionalno aktivno stanje vezano za DNK. Zajedno s mutagenezom i funkcionalnim testovima, ova studija pruža prikaz gotovo atomske rezolucije o tome kako cGAS održava mirovanje, inhibirano stanje u jezgri.
"Ova otkrića preoblikuju trenutnu paradigmu regulacije cGAS-a i ilustruju ulogu nukleozoma u regulaciji različitih funkcija proteina," rekao je McGinty, koji ima zajedničku dužnost profesora na UNC School of Medicine.
Zhang je dodao: "Biomedicinski naučnici će moći primijeniti naše istraživanje na polja kao što su imunologija, biologija raka i regulacija gena, kao i na otkrivanje lijekova za infekcije, upalne bolesti i rak."
