Epigenetski procesi omogućavaju ćelijama da reaguju na promene u svom okruženju regulacijom aktivnosti svojih gena. Jedan od proteina koji igra ključnu ulogu u aktivaciji gena je BRD4, dobro okarakterisan "epigenetski čitač" koji se vezuje za acetilirane lizinske ostatke na histonskim i nehistonskim proteinima.
Za merenje ćelijske BRD4 aktivnosti, laboratorija Stefana Kubičeka u CeMM istraživačkom centru za molekularnu medicinu Austrijske akademije nauka generisala je ćelijski reporterski sistem 2016. Sada su istraživači mogli primijeniti ovaj model kako bi sistematski testirali da li gubitak bilo kojeg od približno 23.000 ljudskih gena liči na inhibiciju BRD4. Iznenađujuće, otkrili su interakciju metabolizma folata s regulacijom gena. Rezultati studije, koja je između ostalih uključivala naučnike sa Instituta za molekularnu patologiju (IMP) i Medicinskog univerziteta u Beču, sada su objavljeni u časopisu Nature Genetics.
Savremene tehnike skrininga na nivou genoma omogućavaju stvaranje populacija mutageniziranih ćelija, u kojima je jedan gen poremećen u svakoj ćeliji. Reporterske ćelije BRD4 omogućile su laboratoriji Stefana Kubičeka u CeMM-u da precizno odabere iz ovih populacija ćelija one ćelije koje se ponašaju kao da je BRD4 inhibiran. Zatim je korišteno sekvenciranje sljedeće generacije da bi se identificiralo koji su geni isključeni. „Očekivali smo da ćemo pronaći jedan od klasičnih epigenetskih faktora“, rekao je Kubiček, „pa smo bili još više iznenađeni što je najbolji pogodak bio MTHFD1." Ovaj enzim je uključen u metabolizam folata, proces koji ranije nije bio povezan sa BRD4. Osim toga, MTHFD1 se nalazi pretežno u citoplazmi, dok se BRD4 nalazi u jezgru.
Slučajnost i slučajnost dali su prvoj autorki Sari Sdelci još jedan dio slagalice, koji je potvrdio rezultate. Na konferenciji je upoznala Philippa Ratherta iz laboratorije Johannesa Zubera na IMP-u, koji je također radio na BRD4. Sara Sdelci: "Philipp Rathert je generirao podatke koji pokazuju da se MTHFD1 također fizički vezuje za BRD4." U narednim eksperimentima, mogla je pokazati da mali dio proteina MTHFD1 koji se nalazi u jezgri interagira sa BRD4. Ova interakcija regrutuje MTHFD1 u DNK, gdje enzim doprinosi regulaciji gena.
Studija Sare Sdelci je od kliničkog značaja za tumore zavisne od BRD4. Ovo uključuje tumore koji nose genetske aberacije koje dovode do prekomjerne ekspresije BRD4, ali i mnoge druge vrste raka kod kojih BRD4 svojom regulacijskom funkcijom gena doprinosi rastu stanica. U skladu s tim, farmaceutske kompanije su razvile visoko aktivne inhibitore BRD4, koji se trenutno testiraju u kliničkim ispitivanjima. U kliničkoj onkologiji, monoterapija s jednim hemijskim agensom rijetko je uspješna zbog razvoja rezistencije na lijekove. Otkriće interakcije BRD4 i enzima MTHFD1 iz metabolizma folne kiseline obećava nove pristupe u kombinovanoj terapiji raka, u liječenju agresivnih tumora. Antifolati, supstance koje inhibiraju ciklus folne kiseline, koriste se više od 70 godina u terapiji raka i protiv bolesti kao što je reumatoidni artritis. Nova studija pokazuje da se antifolati mogu kombinovati sa BRD4 inhibitorima za efikasniju borbu protiv tumora. Rezultati također mogu pomoći u stratifikaciji pacijenata kako bi se osigurao uspjeh terapije. „U najboljem slučaju, na osnovu naših nalaza, mogu se odabrati i pacijenti koji zbog svog nivoa folne kiseline i genetike posebno dobro reaguju na BRD4 inhibitore“, kaže Stefan Kubiček.
