Istraživači su napravili važan korak bliže razumijevanju zašto je rak pankreasa tako teško liječiti. Sa srednjim preživljavanjem od samo 6 mjeseci i petogodišnjom stopom preživljavanja od oko 8%, pacijentima se obično dijagnosticira kada se bolest već proširila na druge dijelove tijela – to je jedan dio problema. Drugi je da kada se liječe postojećim lijekovima za kemoterapiju, pacijenti imaju tendenciju da imaju samo neznatnu ili nikakvu korist.
Zašto su tumori pankreasa toliko otporni na liječenje? Jedan od razloga je taj što je tkivo nalik "rani" koje okružuje tumore, zvano stroma, mnogo gušće od stromalnog tkiva koje okružuje druge, lakše izlječive tipove tumora. Vjeruje se da stromalno tkivo sadrži faktore koji pomažu u preživljavanju i rastu tumora. Važno je da se kod raka gušterače smatra da je njegova gustina faktor u sprječavanju lijekova koji ubijaju rak da dođu do tumora.
"Tumor pankreasa možete zamisliti kao veliki kolačić od ovsene kaše od grožđica, s grožđicama koje predstavljaju ćelije raka, a dio ovsene kaše predstavlja gustu stromu koja čini preko 90% tumora", kaže David Tuveson, dr., dr., direktor Centra za rak u laboratoriji Cold Spring Harbor (CSHL). Tuveson vodi određen laboratorij Lustgarten fondacije za istraživanje karcinoma pankreasa na CSHL-u, a njegov tim danas izvještava o važnom otkriću o stromalnom tkivu u glavnom obliku raka pankreasa, nazvanom duktalni adenokarcinom pankreasa, ili PDA.
Tuveson, koji je također direktor istraživanja za Lustgarten fondaciju, želi znati više o stromalnom tkivu u PDA. „Zainteresovalo nas je da pročitamo rezultate koje su dobili istraživači u drugim laboratorijama, koji su ciljali stromu na različite načine, ponekad sa ohrabrujućim rezultatima, ali ponekad izazivajući čak i brži rast tumora“, objašnjava on.
"Ovi suprotstavljeni rezultati su nam sugerirali da još uvijek ne znamo dovoljno o stromi", kaže Daniel Öhlund, MD, Ph. D., koautor sa diplomiranim studentom Abramom Handly-Santanom, postdoktorom Giulijom Biffi Doktorat i postdoktorica Ela Elyada Ph. D, iz rada tima, objavljenog na internetu u Journal of Experimental Medicine.
Stroma u PDA postaje ono što naučnici nazivaju "desmoplastičnim". Njegova gusta, vlaknasta tekstura koja predstavlja ogromnu barijeru koja okružuje tumor sastoji se od vezivnog tkiva koje daje strukturu; ćelije zvane fibroblasti koje proizvode glavni dio ovog vezivnog tkiva; i mnoštvo tipova imunoloških ćelija privučenih na mjesto tumora, kao i ćelije koje formiraju krvne žile, koje donose hranjive tvari u tumor.
Tuvesonov tim iskoristio je tehnologiju koju su on i kolege zajedno razvili sa naučnicima Sylviom Fernandez-Boj i Hansom Cleversom prije nekoliko godina: sposobnost uzgoja kultura tumora pankreasa – uzorkovanih od ljudi i miševa – koje se razvijaju u 3 -dimenzionalni medij. Nazvane organoidi pankreasa, ove male sfere oponašaju biologiju uzoraka tumora iz kojih su izvedene, i stoga su vrijedna pomoć za istraživače koji pokušavaju naučiti više o biologiji tumora i testirati nove kombinacije tretmana na njima.
U eksperimentima objavljenim danas, organoidna tehnologija je podignuta na novi nivo, u kojem se organoidi izvedeni iz tumora po prvi put "ko-kultiviraju" s jednom komponentom strome u kojoj rastu stvarni tumori. Rezultat je realističniji prikaz onoga što se događa u pankreasu pacijenata oboljelih od raka - a opet, na smanjen, pojednostavljen način, tako da se efekat dodavanja jednog novog faktora, u ovom slučaju iz strome, može jasno raščlaniti.
Dodatni faktor koji je dodat organoidnoj kulturi bio je tip ćelije nazvan CAFs - fibroblasti povezani sa rakom, koji su slučajno bili mete prošlih pokušaja da se terapeutski cilja stroma u PDA. "CAF su kao fabrike vezivnog tkiva u tumoru", kaže dr. Öhlund. "One proizvode vezivno tkivo koje vidite u stromi raka pankreasa, 'ovsene pahuljice' u kolačiću. U prošlosti su naučnici predlagali da je vezivno tkivo nešto čega se želite riješiti jer se vjeruje da pomaže ćelije raka se razvijaju i razmnožavaju."
Fibroblasti čine dio strome i obično nisu kancerogeni, ali doprinose razvoju raka tako što, između ostalih faktora, luče molekule koji obezbjeđuju strukturu u stromu. Ali to je samo jedna od njihovih funkcija. Eksperimenti koje je vodio Öhlund i tim na organoidima dobijenim od tumora ljudi i miša, pokazali su nešto što ranije nije poznato: fibroblasti dolaze u najmanje dvije varijante u PDA, a moguće i više.
Ovo otkriće heterogenosti u fibroblastnom dijelu strome kod raka pankreasa otvara polje za mnoštvo novih mogućnosti. Jedan podtip fibroblasta koji je primijetio Tuvesonov tim odlikuje se proizvodnjom visokog nivoa proteina koji se zove alfa aktin glatkih mišića ili ?SMA. Öhlund je otkrio da su fibroblasti koji proizvode ?SMA bili u neposrednoj blizini neoplastičnih tumorskih ćelija u ljudskom i mišjem tumorskom tkivu. Ovaj rezultat je naknadno uočen u PDA organoidima uzgojenim kao ko-kulture s fibroblastima. Nadalje, tim je primijetio da je ova ko-kultura rezultirala formiranjem dezmoplastične strome - gustog, materijala koji ometa liječenje današnjih ljudskih pacijenata.
Handly-Santana je otkrio da se drugi podtip fibroblasta razlikuje od ostalih zbog proizvodnje i lučenja faktora modulacije imunološkog odgovora interleukina 6 (IL-6). Za razliku od fibroblasta koji eksprimiraju ?SMA, utvrđeno je da su fibroblasti koji luče IL-6 udaljeniji od ćelija raka u humanim i mišjim PDA tumorima i organoidnim kokulturama, te da nisu eksprimirali povišene količine ?SMA. IL-6 je također povezan s proliferacijom stanica raka i procesom kaheksije, sindromom gubitka mišića koji uzrokuje slabost i supresiju imuniteta kod mnogih pacijenata s karcinomom gušterače."Uvijek je bilo pitanje koje ćelije čine IL-6," primjećuje Tuveson, "a kasniji rad Ele Elyade otkrio je da je ova subpopulacija fibroblasta bila glavni proizvođač IL-6 u PDA tumorima."
"Naši nalazi naglašavaju da stroma nije jedinstvena, već prilično heterogena u PDA", kaže Tuveson, "a ovo, zauzvrat, pruža našem timu i drugima na terenu priliku da razviju terapeutske agense koji ciljaju specifične populacije fibroblasta." Ima još mnogo posla koji treba da se uradi, kaže on, u vezi sa faktorima koji su odgovorni za ovo ponašanje, "a Giulia i Ela su vruće na tragu ovih mehanizama."
"Tradicionalni pogled na tumorsku stromu kao uniformnu pro-tumorogenu nišu treba preispitati jer određeni podtipovi fibroblasta mogu imati pro-tumorogena svojstva dok drugi mogu imati anti-tumorogena svojstva. Terapijski razvoj mora uzeti u obzir ovu mogućnost, " Tuveson sažima.
