Dug je put od DNK preko RNK do proteina, i samo oko dva posto genoma osobe se na kraju pretvori u proteine. Nasuprot tome, mnogo veći procenat genoma se transkribuje u RNK. Šta rade ove RNK koje ne kodiraju proteine još uvijek je relativno nepoznato. Međutim, s obzirom na njihov ogroman broj u ljudskom genomu, istraživači vjeruju da oni vjerovatno igraju važnu ulogu u normalnom ljudskom razvoju i odgovoru na bolesti.
Sekvencioniranje velikih razmjera omogućilo je istraživačima da identifikuju hiljade nekodirajućih RNK. Poznato je da su male nekodirajuće RNK, uključujući mikroRNA, važni igrači u regulaciji ekspresije gena u mnogim kontekstima, uključujući razvoj tkiva. S druge strane, funkcija dugih nekodirajućih RNK (lncRNA) je manje shvaćena.
Istraživanje koje je vodio Ed Morrisey, dr, profesor medicine i ćelijske i razvojne biologije na Medicinskom fakultetu Perelman Univerziteta u Pensilvaniji i naučni direktor Penn instituta za regenerativnu medicinu, identificiralo je stotine ovih lncRNA, ponekad nazvana "genomska tamna materija", koja se izražava u plućima u razvoju i odraslih. Njihovi nalazi, opisani i predstavljeni na naslovnici trenutnog izdanja Genes and Development, otkrivaju da mnoge od ovih lncRNA u plućima reguliraju ekspresiju gena otvaranjem i zatvaranjem DNK skele na susjednim genima.
Tim je identifikovao 363 duge nekodirajuće RNK u plućima embrionalnog i odraslog miša. Oni pokazuju da se ove lncRNA često nalaze u blizini transkripcionih faktora u genomu loza plućnih ćelija."Definirali smo novu asocijaciju dugih nekodirajućih RNK s proteinima zvanim transkripcijski faktori koji se vezuju za specifične sekvence DNK i kontroliraju identitet i funkciju ćelije", kaže Morrisey. "Ova povezanost je važna za razvoj pluća u embrionima miša, i barem za jednu od ovih dugih nekodirajućih RNA, važnih za funkciju ljudskih pluća."
Kritični putevi za razvoj, bolest
Tim je identifikovao lncRNA, nazvanu NANCI, koja reguliše kritični faktor transkripcije Nkx2.1. Ovaj faktor je prvi plućni molekularni marker tokom razvoja miša i čovjeka i neophodan je za pravilno sazrijevanje pluća u embrionu.
Čini se da NANCI djeluje uzvodno od Nkx2.1, ali nizvodno od Wnt signalizacije, kritičnog puta za određivanje tipa ćelije kasnije u razvoju plućnog tkiva. Obaranje ekspresije NANCI tokom razvoja pluća dovodi do smanjene ekspresije Nkx2.1 i oponaša defekte zbog gubitka jedne kopije Nkx2.1 gen, uključujući smanjenu ekspresiju surfaktantnih proteina. Ovi proteini pomažu u označavanju bakterija koje napadaju pluća radi uništenja od strane imunološkog sistema.
Važno je da pacijenti s mutacijama u jednoj kopiji NKX2.1 često imaju sindrom mozga-pluća-tiroidne žlijezde, koji je karakteriziran respiratornim distresom nakon rođenja i praćen smanjenom ekspresijom proteina surfaktanta. "Također postoji izvještaj o pacijentu s delecijom u NANCI, ali ne i NKX2.1, koji ima sindrom mozga-pluća-tiroidne žlijezde, što sugerira da mutacije u NANCI i drugim lncRNA mogu biti u osnovi ljudskih bolesti", objašnjava Morrisey.
Pored NANCI, tim je identifikovao još jednu lncRNA, koju su nazvali LL34, koja reguliše signalizaciju retinoične kiseline, još jedan važan put za rani razvoj pluća. LL34 je visoko izražen u prednjem crijevu u ranom razvoju, regiji embrija koja stvara više tipova tkiva, uključujući pluća, štitnjaču i jetru. Obaranje ekspresije LL34 dovodi do smanjene signalizacije retinoične kiseline, što sugerira da ova lncRNA može igrati ranu ulogu u razvoju pluća, kao i drugih tkiva kontroliranih ovim putem.
Dok druge lncRNA eksprimirane u plućima, kao što je MALAT1, mogu prvenstveno igrati ulogu u progresiji raka, podaci dobiveni od Morrisey laboratorije pružaju jedinstven uvid u lncRNA koje reguliraju razvoj pluća. "Nadamo se da će ovi novi podaci pružiti osnovu za bolje razumijevanje kako nekodirajući transkriptom reguliše razvoj tkiva i održavanje tkiva odraslih", kaže Morrisey.
Budući rad će biti usmjeren ka razumijevanju kako ove lncRNA kontroliraju razvoj pluća, kao i regeneraciju pluća odraslih koristeći sisteme miša i čovjeka.
