Istraživači su pronašli početnu potvrdu da novi protein skele koji prethodno nije bio povezan sa mu opioidnim receptorom (MOR) reguliše MOR-indukovanu aktivaciju signala. MOR je meta opioidnih lijekova poput morfija i važan je mehanizam za regulaciju boli u tijelu. Istraživački pristup je osmišljen da otvori nove puteve u liječenju kronične boli, ozbiljnog javnog zdravstvenog problema s velikim ekonomskim i društvenim troškovima.
Pišući na naučnom posteru predstavljenom na 30. godišnjem sastanku Američke akademije za medicinu bola, istraživači su primijetili da su decenije istraživanja usmjerene na otkrivanje novih, sigurnijih i efikasnijih lijekova za liječenje kronične boli imale ograničen uspjeh.
"Najiznenađujući rezultat ove studije bio je da smo uspjeli pronaći novi regulatorni protein koji niko nikada nije povezao s MOR-om ili bolom, i pokazati u ćelijama da ovaj protein reguliše MOR signalizaciju," rekao je stariji autor studije John Streicher, PhD, docent na Univerzitetu Nove Engleske, College of Osteopathic Medicine, u Biddefordu, Maine. "Ono što nam ovo otkriće može omogućiti je da dizajniramo nove lijekove koji ciljaju MOR kako bi proizveli ublažavanje boli sa smanjenim nuspojavama. U širem smislu, razumijevanje molekularnog mehanizma MOR signalizacije otvorit će mnoge nove strategije za poboljšani dizajn lijekova."
Kada se identifikuju, kandidatskim proteinima se može manipulisati u ćelijama i odrediti efekti na MOR signalizaciju, kao što je urađeno sa jednim kandidatskim proteinom u ovoj studiji, objasnio je dr. Streicher.
Prethodni istraživački rad potvrdio je ovaj osnovni pristup. Na primjer, aktivacija signalnih kaskada kapa opioidnog receptora (KOR) u analgetske svrhe je ograničena zbog disforije; međutim, ovaj efekat se može selektivno modulirati razvijanjem KOR agonista koji su skloni spajanju G proteina (povezano s analgezijom) i daleko od regrutacije βarrestina2 (povezanog s disforijom) (Zhou et al, J Biol Chem 2013;288(51):36703 -16). Iako obećavajući, rekao je dr. Streicher, ovaj pristup je do sada bio ograničen, jer signalni kompleks i regulatori opioidnih receptora nisu definisani sa dovoljno detalja, što bi bilo presudno za uspjeh.
Da bi identifikovali mete, istraživači su primenili 2 metode nepristrasnog skrininga. Prva metoda (proteomski ekran) uključivala je izvlačenje receptora i proteina vezanih za receptor nakon aktivacije lijeka pomoću tehnike koja se zove ko-imunoprecipitacija. Jednom izolovan, receptor i proteini vezani za njega mogu se identifikovati masenom spektrometrijom.
Za drugu metodu, istraživači su koristili genetski pristup koji smanjuje ekspresiju specifičnog gena. Koristeći shRNA biblioteku, 15.000 gena je oboreno, po 1 u svakoj pojedinačnoj ćeliji. Nakon odvajanja koje ćelije (svaka sa oborenim genom) imaju smanjenu ili povećanu MOR signalizaciju, identitet oborenih gena se utvrđuje sekvenciranjem DNK.
Iz ovih podataka, istraživači planiraju da identifikuju listu potencijalnih regulatora signalizacije MOR-a i dalje će testirati proteine kandidate za njihovu sposobnost da regulišu bol i aktivnost MOR-a kod živih životinja. Istraživači planiraju započeti studije ove vrste na genetski manipuliranim miševima u narednih nekoliko mjeseci s regulatornim proteinom koji su već identificirali.
"Na kraju, ono što se nadamo da ćemo postići je razvoj niza lijekova koristeći različite molekularne strategije za postizanje željenog efekta", rekao je dr. Streicher. "Ako uspiju, pacijenti će jednog dana moći odabrati specifične lijekove za stanja kronične boli koja se teško liječe kao što je neuropatski bol, ili za smanjenje specifičnih - ili svih - nuspojava."
