A Ludwig Cancer Research studija sugerira da bi se klinička učinkovitost blokade kontrolne točke, moćne nove strategije za iskorištavanje imunološkog odgovora za liječenje raka, mogla dramatično poboljšati ako se kombinira s onkolitičkom viroterapijom, istraživačkom intervencijom koja koristi viruse za uništavanje tumori.
Objavljena danas u časopisu Science Translational Medicine, studija je procijenila kombinovanu terapiju u kojoj se virus Newcastle bolesti (NDV), virus ptica koji obično nije štetan za ljude, ubrizgava direktno u jedan od dva tumora melanoma implantirana u miševa, nakon čega slijedi antitijelo koje u suštini otpušta kočnice imunološkog odgovora. Istraživači navode da je kombinacija izazvala snažan i sistemski efikasan antitumorski imunološki odgovor koji je uništio i neinficirani tumor. Čak i tipovi tumora koji su se do sada pokazali otpornim na blokadu kontrolnih tačaka i druge imunoterapeutske strategije bili su osjetljivi na ovu kombiniranu terapiju.
"Mnogi pacijenti su imali koristi od imunoterapije protiv raka", kaže Dmitriy Zamarin, član Ludwigove kolaborativne laboratorije u Memorijalnom centru za rak Sloan Kettering (MSK) i glavni autor studije zajedno s Jamesom Allisonom iz MD Anderson Cancer Centra u Houstonu, i Jedd Wolchok, direktor Ludwig Collaborative Laboratory u MSK. "Ali one nisu bile efikasne za sve pacijente, ili protiv svih tipova karcinoma, jer većina karcinoma može snažno potisnuti imunološki odgovor. Želimo proširiti prednosti imunoterapije na više pacijenata i optimizirati njihovu upotrebu protiv većeg spektra karcinoma."
Zamarin i njegove kolege su otkrili da inflamatorni imuni odgovor izazvan NDV u tumoru prvenstveno objašnjava efikasnost terapije. Antitijelo blokade kontrolne tačke korišteno u ovoj studiji vezuje CTLA-4, molekul koji se nalazi na imunološkim stanicama i djeluje kao kočnica (ili "kontrolna tačka") na imunološki odgovor. Verzija ovog antitijela se već koristi za terapiju raka, a pokazalo se snažnom u kliničkom ispitivanju u kojem se procjenjuje i njegova kombinacija s drugom imunoterapijom.
Istraživači su primijetili da kada je NDV ubrizgan u tumor implantiran kod miševa, imunološke ćelije koje ubijaju rak su preplavile taj tumor. "Ali smo također otkrili, na naše iznenađenje, da se slična infiltracija aktiviranih imunoloških stanica dogodila u udaljenom tumoru, u onom u kojem virus nikada nije otkriven," kaže Zamarin.
Istraživači pokazuju da NDV infekcija upozorava T ćelije imunološkog sistema na prisustvo ćelija raka, koje inače potiskuju imunološki nadzor i napad. Naknadna injekcija anti-CTLA-4 antitijela povećava početni antitumorski odgovor tako dramatično da prevazilazi imunološku supresiju tumora i uništava i tumore izložene NDV-u i neeksponirane tumore. I čini se da je efekat trajan. Kada se isti tumori ponovo uvedu u tretirane životinje, oni se brzo eliminišu.
Kombinovanjem dve terapijske strategije, objašnjava Zamarin, prevazilazi se ograničenja svake od njih. Onkolitička viroterapija je dugo bila ometana tendencijom imunološkog sistema da onesposobi sistemski unesene viruse mnogo prije nego što mogu ciljati tumore. Trenutna studija je zaobišla ovaj problem ubrizgavanjem NDV direktno u tumor.
Blokada kontrolne tačke, u međuvremenu, nije uspjela protiv tumora koji potiskuju imunološku detekciju i napad. Istraživači su otkrili da je NDV podstakao ćelije takvih tumora da se izdaju imunološkom sistemu kada su ga obavijestili o virusu. Kao posljedica toga, strategija je čak i kolorektalne tumore i tumore prostate koji su bili otporni na imunoterapiju učinila podložnim blokadi kontrolne tačke.
Tim je takođe otkrio da bi se NDV mogao koristiti za pojačavanje efekata istraživačke imunoterapije poznate kao adaptivni transfer T ćelija, u kojoj se T ćelije uzimaju od pacijenata, obučavaju da prepoznaju specifične tumore i zatim se ponovo unose u njihova tela. Prijenos usvojenja također je ometen sposobnošću tumora da potisnu imunološke odgovore.
Prethodni tretman sa NDV može na sličan način pojačati druge imunoterapije. Dodatno, napominje Zamarin, NDV bi mogao biti dizajniran da pakuje i izražava imunološke faktore koji bi mogli dodatno pojačati poželjne elemente antitumorskog odgovora. Istraživači sada rade na proširenju proizvodnje NDV i osmišljavanju protokola za procjenu njihove kombinovane terapije u ranoj fazi kliničkih ispitivanja.
