Johns Hopkins istraživači kažu da su pronašli jedan način da nedavno otkrivena genetska mutacija može uzrokovati dvije gadne bolesti nervnog sistema. Dok zahvaćeni gen može izgraditi toksičnu RNK i ne proizvodi dovoljno proteina, izvještavaju istraživači, čini se da je korijen problema u rezanje defektnog genetskog materijala stvorenog na mjestu mutacije.
Istraživački tim, predvođen Jiou Wangom, dr., docentom biohemije i molekularne biologije i neuronauke na Medicinskom fakultetu Univerziteta Johns Hopkins, izvještava o svom nalazu 5. marta na web stranici časopisa Nature.
Pre dve godine, istraživači su povezali gen C9orf72, nazvan po svojoj lokaciji na devetom ljudskom hromozomu, sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS), poznatom kao Lou Gehrigova bolest, i sa frontotemporalnom demencijom (FTD).
Kod ALS-a, motorni neuroni - nervne ćelije koje prenose poruke od mozga do mišića - degeneriraju i na kraju umiru, što postepeno paralizira pacijenta. U FTD, neuroni u frontalnom i temporalnom režnju mozga umiru. Neki naučnici misle da isti genetski i biološki procesi uzrokuju oba poremećaja, ali sa veoma različitim simptomima, u zavisnosti od toga gde se u mozgu javljaju.
Mutacija u C9orf72 naziva se ekspanzija ponavljanja heksanukleotida, "riječ" od šest slova DNK koja se ponavlja iznova i iznova, u dijelu gena koji ne sadrži upute za pravljenje proteina. Iako je normalno imati do 20 takvih ponavljanja, neki ljudi sa ALS ili FTD imaju desetine ili čak stotine njih. Studije pokazuju da je mutacija vjerovatno odgovorna za 4 do 8 posto slučajeva sporadičnog ALS-a - vrste koja nije nužno nasljedna - i, u nekim grupama, do 40 posto takve vrste.
Da bi saznali kako ponovljena sekvenca uzrokuje bolest, naučnici Johns Hopkinsa su pogledali strukturu DNK koja čini gen i RNK koja nosi njegove upute. Iako se DNK i RNK generalno gledaju kao duge niti, mogu se skupljati i uvijati kako bi napravili 3-D strukture.
Radeći sa DNK i RNK koje su napravili da se ponavljaju "riječ" od šest slova, istraživači su otkrili da oboje formiraju strukture zvane G-kvadrupleksi. U ovim formacijama, gvanini - skraćeno nazvani "G", jedno od slova u ponavljajućoj "reči" DNK - povezuju se, praveći hrpe koje se lepe zajedno kao male police. RNK takođe formira druge oblike u delu koji se ponavlja - ukosnice i izbočine. Istraživači nagađaju da bi G-kvadrupleksi i druge strukture mogle ometati normalne funkcije nukleinskih kiselina.
Istraživači su takođe otkrili da kada ćelija pravi novi lanac RNK baziran na genu C9orf72, ona često propadne do kraja, ispunjavajući jezgro ćelije delovima RNK koji ne funkcionišu.
Wang i njegove kolege kažu da su slomljeni, zgrušani molekuli RNK zlikovci u bolestima uzrokovanim ponovljenim DNK. Izbrojali su proteine koji se vezuju za "lošu" RNK i došli do liste od 288 različitih proteina koji su zaglavljeni za RNK i ne rade svoj normalan posao.
Jedan od proteina koji se vezuje za lošu RNK je nukleolin, protein uključen u stvaranje ribozoma, koji grade proteine. Istraživači su otkrili da se u moždanim stanicama zdravih ljudi nukleolin nalazi u dijelu ćelijskog jezgra gdje bi trebao biti, gdje se stvaraju ribozomi. Ali u ćelijama ljudi sa ALS-om, nukleolin je bio rasut po celom jezgru. Ovo sugerira da ponavljanja mogu također sabotirati važne funkcije koje igraju proteini koji vežu RNK kao što je nukleolin, kaže Wang.
Još uvijek je moguće da će se proizvod C9orf72 - protein za koji kodira - pokazati važnim. "To bi moglo biti istovremeno - loša RNK se nakuplja, plus gubite dio samog proteina", kaže Vang. Ali, kaže on, ova studija je rasvijetlila kako gen utječe i na RNK i na protein i uzrokuje bolest.
"Nalazi opisani u radu dr. Wanga otvaraju novi patogeni mehanizam za ALS i FTD dajući uvid u biologiju povezanu s mutacijom C9orf72 i identificirajući potencijalni put naprijed za razvoj terapije," kaže Margaret Sutherland, dr., programski direktor na Nacionalnom institutu za neurološke poremećaje i moždani udar, jedan od finansijera studije.
