Naučnici za matične ćelije sa Harvarda uspešno su pretvorili ćelije kože pacijenata sa ranim početkom Alchajmerove bolesti u tipove neurona koji su zahvaćeni bolešću, što je po prvi put omogućilo proučavanje ovog vodećeg oblika demencije u živim ljudskim ćelijama. Ovo također može omogućiti brže i preciznije razvijanje terapija nego prije.
Istraživanje, koje je vodila Tracy Young-Pearse i objavljeno u časopisu Human Molecular Genetics, potvrdilo je ono što je dugo uočeno na modelima miševa: da su mutacije povezane s ranim početkom Alchajmerove bolesti direktno povezane s greškama u cijepanju proteina koje uzrokuju porast amiloid-beta (Aβ) proteina 42, koji svi ljudi proizvode, ali koji se na neki način spaja i formira plakove kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću.
"Vidimo ovo blago povećanje Aβ42 u ćelijama pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, što se čini da je dovoljno da pokrene procese bolesti", rekao je Young-Pearse, član fakulteta u Brigham and Women's pridruženom Institutu za matične ćelije Harvarda. Bolnica. "Također vidimo povećanje manje vrste amiloida-beta zvane Aβ38, što je bilo neočekivano, jer ne bi trebalo biti sklono agregaciji. Ne razumijemo u potpunosti što to znači, ali može se kombinirati s drugim oblicima amiloida- beta za stimulaciju stvaranja plaka."
Ćelije dobijene od pacijenata takođe su posedovale drugo obeležje Alchajmerove bolesti: visoke količine tau proteina, ili tačnije tau koji je izobličen tako da se proteini zapliću zajedno. Odnos između amiloida-beta i taua je stalna debata o kokoši i jajima u raspravama o Alchajmerovoj bolesti, a neki istraživači povezuju jedno, drugo ili oboje sa uzrokom bolesti. Ali sa ljudskim ćelijama, Young-Pearse i njen tim, uključujući postdoktorsku koleginicu i prvu autoricu studije, Christinu Muratore, mogli su pokazati da sprečavanje amiloid-beta neravnoteže smanjuje nivoe iskrivljenog taua.
"Koristili smo dva različita antitijela - od kojih je jedno bilo u kliničkim ispitivanjima za Alchajmerovu bolest - da neutraliziramo efekte amiloid-beta i pokazali smo da možete spasiti promjene u tau", rekao je Young-Pearse. "Ne samo da je važno eksperimentalno pokazati da je povišenje tau u jednom dijelu posljedica izmijenjene akumulacije beta amiloida, već također pokazuje da je ovo odličan sistem za testiranje različitih terapijskih opcija."
Klinička ispitivanja za liječenje neurodegenerativnih bolesti kao što je Alchajmerova bolest imaju istorijski visoku stopu neuspjeha, djelimično zato što su potencijalni lijekovi izvedeni iz istraživanja na neljudskim modelima. Young-Pearse i kolege vjeruju da bi se njihova strategija korištenja induciranih pluripotentnih matičnih stanica za reprogramiranje stanica kože pacijenata u neurone od interesa mogla koristiti za predviđanje koji će terapeutici najbolje pomoći ranim pacijentima s Alchajmerovom bolešću.
Alchajmerova bolest dolazi u dva oblika. Oba imaju dobro poznati kognitivni pad i gubitak pamćenja, ali se javljaju u različitim periodima u pacijentovom životu. Rani početak ili porodična Alchajmerova bolest, koja se može početi manifestirati u 30-im, 40-im i 50-im godinama, je rjeđi oblik. U tim slučajevima su naslijeđene genetske mutacije koje dovode do bolesti. Češći oblik, sporadični ili kasno nastao Alchajmer, prvi put se viđa u 70-im, 80-im ili 90-im godinama, i iako određeni geni mogu uticati na prognozu bolesti, nije povezan sa specifičnim mutacijama.
"Kod porodične Alchajmerove bolesti, prilično je dobro prihvaćeno da promjena u generaciji amiloid-beta izaziva nešto što dovodi do bolesti", rekao je Young-Pearse. "U sporadičnom obliku bolesti, mislimo da problem nije nužno u stvaranju amiloid-beta, već moguće u njegovom uklanjanju."
Porodična Alchajmerova bolest takođe pogađa više generacija, jer su mutacije koje uzrokuju bolest dominantno naslijeđene i potpuno penetrantne, što znači da ako roditelj ima mutaciju, on ili ona ima 50 posto vjerovatnoće da će je prenijeti na svoje ili njena deca. Ovaj oblik ranog početka obično dobija manje pažnje i finansiranja od oblika sa kasnim početkom jer čini manje od 2 posto svih slučajeva Alchajmerove bolesti - iako to još uvijek iznosi više od pola miliona ljudi.
Young-Pearse je sljedeće zanimanje za korištenje ćelija izvedenih od pacijenata kako bi otkrio zašto pacijenti s Alchajmerom pokazuju bolest samo u područjima mozga kao što je hipokampus, što je ključno za prisjećanje, a ne u malom mozgu, važnom za ravnotežu i kretanje. Njena laboratorija će ispitati amiloid-beta i tau neurone koji obično nisu povezani s bolešću kako bi shvatili zašto oni ostaju nepromijenjeni. Ovaj rad takođe može pomoći da se identifikuje koji oblik amiloid-beta je najotrovniji.
Druge laboratorije Harvardskog instituta za matične ćelije (HSCI) takođe koriste matične ćelije dobijene od pacijenata za proučavanje bolesti nervnog sistema, kao što su spinalna mišićna atrofija i amiotrofična lateralna skleroza, poznatija kao Lou Gehrigova bolest. Terapijski skrining centar, koji vodi Lee Rubin na Harvardskom odsjeku za matične ćelije i regenerativnu biologiju, posvećen je korištenju induciranih pluripotentnih matičnih stanica za pronalaženje novih lijekova za genetske bolesti.
"Zbog Harvardskog instituta za matične ćelije, bili smo u mogućnosti da radimo s drugim istraživačima kako bismo ćelije pacijenata pretvorili u bilo koju vrstu neurona," rekao je Young-Pearse, čija je laboratorija provela dvije godine fino podešavajući protokole sa saradnicima za generiše neurone potrebne za njenu ranu studiju Alchajmerove bolesti. "Okruženje pruža zaista dobar sistem za testiranje mnogih vrsta hipoteza."
