U novoj studiji koja bi mogla pomoći doktorima da produže živote pacijenata koji čekaju transplantaciju jetre, tim istraživača pod vodstvom Univerziteta Rice ispitao je metabolički slom koji se događa u ćelijama jetre tokom kasne faze ciroze i pronašao tragove koji sugeriraju novi tretmani za odlaganje zatajenja jetre.
Više od 17.000 Amerikanaca čeka transplantaciju jetre, a od njih će oko 1.500 umrijeti ove godine dok još čekaju, prema American Liver Foundation. Novo istraživanje, koje se pojavilo na internetu 27. februara u Journal of Hepatology, predlaže nove tretmane koji bi neke od tih pacijenata mogli održati u životu dovoljno dugo da dobiju transplantaciju. Istraživanje je sproveo tim sa Univerziteta Rice, Univerziteta u Pittsburghu, Dječije bolnice u Pittsburghu, Medicinskog centra Univerziteta Nebraska i Centra za rak Anderson Univerziteta u Teksasu.
"Postoji stara izreka da je 'početak zdravlja spoznati bolest'", rekao je vodeći istraživač Deepak Nagrath iz Rajsa. "Nikada nije bilo jasnog razumevanja šta uzrokuje da ćelije jetre prestanu da rade tokom završnih stadijuma ciroze. Naš cilj je bio da ispitamo metaboličke procese unutar ćelija jetre u ovoj fazi bolesti kako bismo bolje razumeli šta ih uzrokuje zatajenje."
Bolest jetre je rastući problem širom svijeta, posebno u zemljama gdje su masna ishrana i gojaznost takođe problem. Prema American Liver Foundation, jedan od 10 Amerikanaca pati od bolesti jetre i čak svaki četvrti Amerikanac je u opasnosti, uključujući mnoge koji pate od "nealkoholne bolesti masne jetre", nakupljanja viška masti u organu.
Nagrath, direktor Rajsove laboratorije za sistemsku biologiju ljudskih bolesti, rekao je da njegova grupa želi da ispita ulogu koju je energetski metabolizam igrao u razgradnji funkcije hepatocita tokom ciroze. Da bi to uradila, grupa je morala da ispita biohemiju ćelija jetre u različitim fazama tokom bolesti.
Prva faza bolesti jetre, nazvana "steatoza," je obeležena nagomilavanjem masti. Sljedeća faza je fibroza, kada vlakna počinju da se talože. To dovodi do oštećenja ćelija jetre, odnosno hepatocita, što dovodi do završne faze, ciroze.
Nagrath je rekao da je studiju omogućio jedinstveni životinjski model za cirozu koji su razvili Ira Fox i Alejandro Soto-Gutierrez na McGowan institutu za regenerativnu medicinu Univerziteta u Pittsburghu.
"Većina modela ne može oponašati ono što se zapravo događa kod ljudi, ali ovaj, koji koristi pacove, bilježi sve karakteristike, posebno patološke karakteristike, koje se javljaju kod ljudi," rekao je on..
Koristeći uzorke hepatocita prikupljene u Pittsburghu, Nagrathova laboratorija je izvršila detaljnu potragu za hemijskim i genetskim tragovima o metabolizmu hepatocita. Posebno su se fokusirali na to kako ćelije proizvode adenozin trifosfat, ili ATP, "molekularnu jedinicu valute" koju sve žive ćelije koriste za transport hemijske energije.
U zdravim hepatocitima, većina ATP-a se proizvodi u mitohondrijima, putem procesa poznatog kao "oksidativna fosforilacija". Nagrath je rekao da su prethodne studije pokazale da se drugi oblik proizvodnje ATP-a - proces poznat kao "glikoliza" - također aktivira u bolesnim ćelijama jetre.
"Mitohondrijska proizvodnja ATP-a je efikasnija od glikolize, ali u vremenima stresa, kada je ćelijama potrebna dodatna energija da se poprave ili odgovore na krizu, one mogu koristiti oba procesa u isto vrijeme", rekao je Nagrath, docent za hemijsko i biomolekularno inženjerstvo i bioinženjering."Takođe je dobro poznato da se neki oblici raka oslanjaju gotovo isključivo na glikolitički put, tako da ljudi imaju tendenciju da povezuju glikolizu sa nezdravim ili bolesnim stanjem."
U svojoj studiji, Nagrath i kolege su otkrili da je priča o proizvodnji ATP-a u ćelijama jetre bila znatno složenija nego što se ranije mislilo.
"Dobro je poznato da proizvodnja energije iz mitohondrijalnog puta opada tokom ciroze, a mnogi ljudi su pretpostavili da je to glavni pokretač metaboličkog neuspjeha", rekao je. "Iako smo otkrili da se proizvodnja mitohondrija smanjila, nije bila dovoljno regulirana da bi se moglo reći da je to bio potpuni neuspjeh. Nije se toliko promijenilo. Glikoliza se, s druge strane, mnogo promijenila."
Studija je pokazala da u srednjem stadijumu ciroze ćelije jetre regulišu glikolitički put kako bi proizvele više energije kao odgovor na bolest. U kombinaciji sa smanjenom, ali još uvijek značajnom proizvodnjom iz mitohondrijalnog puta, glikolitički unos rezultira velikim neto dobitkom u metaboličkom izlazu. U završnoj fazi bolesti, ćelije nisu u stanju da održe svoj glikolitički izlaz, a neto proizvodnja ATP-a opada.
"Kada se to dogodi, a ćelije više nisu u stanju da koriste glikolizu za održavanje energije, dolazi do zatajenja jetre", rekao je Nagrath.
Istraživači su potvrdili kliničku važnost nalaza upoređujući obrasce ekspresije gena kod glodara sa genetskim profilima 216 ljudskih pacijenata koji imaju cirozu.
Nagrath je rekao da su nalazi važni jer postoje lijekovi koje kliničari mogu koristiti da ciljaju put glukoze. Oni bi se potencijalno mogli koristiti za povećanje proizvodnje glikolitičke energije i održavanje pacijenata duže u životu.
"Ovo ne bi predstavljalo lijek za bolest jetre", rekao je on. "To bi se odnosilo samo na pacijente u završnoj fazi bolesti jetre, ali ako se takvi tretmani pokažu efikasnim, mogli bi produžiti život nekim pacijentima koji čekaju transplantaciju."
