Međunarodni tim predvođen istraživačima sa Instituta Broad i Opće bolnice Massachusetts (MGH) identificirao je mutacije u genu koji mogu smanjiti rizik od razvoja dijabetesa tipa 2, čak i kod ljudi koji imaju faktore rizika kao što su gojaznost i starost. Rezultati se fokusiraju na potragu za razvojem novih terapijskih strategija za dijabetes tipa 2; ako se može razviti lijek koji oponaša zaštitni učinak ovih mutacija, to bi moglo otvoriti nove načine prevencije ove razorne bolesti.
Dijabetes tipa 2 pogađa preko 300 miliona ljudi širom svijeta i njegova prevalencija brzo raste. Promjene u načinu života i postojeći lijekovi usporavaju napredovanje bolesti, ali mnogi pacijenti nisu adekvatno opsluženi trenutnim tretmanima. Prvi korak ka razvoju nove terapije je otkrivanje i validacija "mete lijeka" - ljudskog proteina koji, ako se aktivira ili inhibira, rezultira prevencijom i liječenjem bolesti.
Trenutna studija otvara novi teren u istraživanju dijabetesa tipa 2 i usmjerava budući terapijski razvoj ove bolesti. U novoj studiji, istraživači opisuju genetsku analizu 150.000 pacijenata koja pokazuje da rijetke mutacije u genu zvanom SLC30A8 smanjuju rizik od dijabetesa tipa 2 za 65 posto. Rezultati su viđeni kod pacijenata iz više etničkih grupa, što sugerira da bi lijek koji oponaša učinak ovih mutacija mogao imati široku primjenu širom svijeta. Ranije se pokazalo da protein kodiran SLC30A8 igra važnu ulogu u beta stanicama pankreasa koje luče inzulin, a poznato je da uobičajena varijanta tog gena neznatno utječe na rizik od dijabetesa tipa 2. Međutim, ranije je bilo nejasno da li bi inhibicija ili aktiviranje proteina bila najbolja strategija za smanjenje rizika od bolesti - i koliki bi se učinak mogao očekivati.
"Ovaj rad naglašava da ljudska genetika nije samo oruđe za razumijevanje biologije: ona također može snažno informirati o otkrivanju lijekova rješavanjem jednog od najizazovnijih i najvažnijih pitanja - znajući koje ciljeve treba slijediti", rekao je ko- stariji autor David Altshuler, zamjenik direktora i glavni akademski službenik na Institutu Broad i profesor Harvardske medicinske škole u Općoj bolnici Massachusetts.
Upotreba ljudske genetike za identifikaciju zaštitnih mutacija ima veliki potencijal. Utvrđeno je da mutacije u genu zvanom CCR5 štite od infekcije HIV-om, virusom koji uzrokuje AIDS; razvijeni su lijekovi koji blokiraju protein CCR5. Slična zaštitna asocijacija za srčane bolesti pokrenula je utrku u otkrivanju novih lijekova za snižavanje kolesterola kada je otkriveno da mutacije gena PCSK9 snižavaju nivo holesterola i rizik od srčanih bolesti. Nova studija dijabetesa tipa 2, koja se ove sedmice pojavljuje u Nature Genetics, sugerira da su CCR5 i PCSK9 vjerovatno samo početak, ali da će biti potreban veliki broj uzoraka i pažljivo istraživanje da se pronađu dodatni geni sa sličnim zaštitnim svojstvima.
Studija Nature Genetics izrasla je iz istraživačkog partnerstva koje je započelo 2009. godine, uključujući Institut Broad, Opću bolnicu Massachusetts, Pfizer Inc. i Centar za dijabetes Univerziteta Lund u Švedskoj, koji je imao za cilj pronaći mutacije koje smanjuju čovjekovu rizik od dijabetesa tipa 2. Istraživački tim je odabrao ljude sa ozbiljnim faktorima rizika za dijabetes, kao što su starija dob i gojaznost, koji nikada nisu razvili bolest i zapravo su imali normalan nivo šećera u krvi. Fokusirali su se na skup gena za koje je ranije utvrđeno da igraju ulogu u dijabetesu tipa 2 i koristili su sekvenciranje sljedeće generacije (tada nova tehnologija) za traženje rijetkih mutacija.
Tim je identifikovao genetsku mutaciju za koju se činilo da ukida funkciju gena SLC30A8 i koja je obogaćena kod nedijabetičara proučavanih u Švedskoj i Finskoj. Zaštita je bila iznenađujuća, jer su studije na miševima sugerirale da bi mutacije u SLC30A8 mogle imati suprotan učinak – povećati, a ne smanjiti rizik od dijabetesa tipa 2. Međutim, budući da je ova posebna genetska varijacija bila izuzetno rijetka izvan Finske, pokazalo se da je teško dobiti dodatne dokaze koji bi potvrdili početno otkriće tima Broad/MGH/Pfizer Inc./Lund.
Zatim, 2012. godine, ovi neobjavljeni rezultati su podijeljeni s deCODE genetikom, koji je otkrio drugu mutaciju u islandskoj populaciji koja je također ukinula funkciju gena SLC30A8. Ta mutacija je nezavisno smanjila rizik od dijabetesa tipa 2 i snizila šećer u krvi kod nedijabetičara bez ikakvih evidentnih negativnih posljedica.
"Ovo otkriće naglašava šta se može postići kada se stručnjaci za ljudsku genetiku sa obje strane Atlantika udruže kako bi primijenili svoje umijeće na populaciju osnivača, omogućavajući nam da pronađemo rijetke mutacije s velikim efektima na rizik od bolesti", rekla je Kari Stefannson, izvršni direktor deCODE genetike.
Konačno, tim je postavio pitanje da li su efekti zaštitnih mutacija SLC30A8 ograničeni na dvije mutacije pronađene u populacijama u Finskoj i Islandu. Kao dio projekta T2D-GENES koji je finansirao NIH, a kojim je predsjedavao Mike Boehnke sa Univerziteta u Michigenu, Institut Broad je izvršio sekvenciranje 13.000 uzoraka uzetih iz više etničkih grupa. Projekt T2D-GENES pridružio se saradnji, pronašao još deset mutacija u istom genu i ponovo vidio zaštitni efekat. Kombinacijom svih rezultata potvrđeno je da je nasljeđivanje jedne kopije neispravne verzije SLC30A8 dovelo do smanjenja rizika od dijabetesa za 65 posto.
"Kroz ovo partnerstvo, uspjeli smo identificirati genetske mutacije povezane s gubitkom funkcije gena, koje štite od dijabetesa tipa 2", rekao je Tim Rolph, potpredsjednik i glavni naučni direktor za kardiovaskularne, metaboličke i endokrine Istraživanje bolesti u Pfizer Inc. „Takve genetske asocijacije pružaju važne nove uvide u patogenezu dijabetesa, potencijalno dovodeći do otkrića meta lijekova, što može rezultirati novim lijekom."
U laboratorijskim eksperimentima, članovi Altshulerovog tima pokazali su da zaštitne mutacije remete normalnu funkciju proteina kodiranog SLC30A8, poznatog kao ZnT8. Protein ZnT8 prenosi cink u beta ćelije koje proizvode insulin, gde cink igra ključnu ulogu u kristalizaciji insulina. Kako tačno smanjenje funkcija ZnT8 igra zaštitnu ulogu ostaje nepoznato.
Rad predstavlja plodove međunarodne saradnje istraživača sa Instituta Broad, MGH, Pfizer Inc., Univerziteta Lund, deCODE genetike i T2D-GENES konzorcijuma, koji i sam uključuje mnoge univerzitete i bolnice širom svijeta.
"Ova izvanredna saradnja uključivala je mnoge partnere koji su u potpunosti posvećeni potrazi za terapijama za dijabetes tipa 2", rekao je Altshuler. "Nevjerovatno je vidjeti šta se može naučiti kada svi rade zajedno."
