Nova studija koju su vodili naučnici Weill Cornell Medical College pokazuje da se najčešći genetski oblik mentalne retardacije i autizma javlja zbog mehanizma koji isključuje gen povezan s bolešću. Nalazi, objavljeni danas u Science, također pokazuju da lijek koji blokira ovaj mehanizam utišavanja može spriječiti sindrom krhke X - sugerirajući da je slična terapija moguća za 20 drugih bolesti koje se kreću od mentalne retardacije do multisistemskog neuspjeha.
Sindrom fragilnog X javlja se uglavnom kod dječaka, uzrokujući intelektualni invaliditet, kao i fizičke, bihevioralne i emocionalne osobine koje se očituju. Dok istraživači više od dvije decenije znaju da je krivac za bolest neobična mutacija koju karakterizira pretjerano ponavljanje određenog segmenta genetskog koda, nisu bili sigurni zašto je prisutan veliki broj ovih ponavljanja - 200 ili više - pokreće proces bolesti.
Koristeći matične ćelije iz doniranih ljudskih embriona koji su bili pozitivni na sindrom krhkog X, naučnici su otkrili da u ranom periodu fetalnog razvoja, glasnička RNK - šablon za proizvodnju proteina - počinje da se lepi na DNK gena krhkog X sindroma. Čini se da ovo vezivanje spaja gen, čineći ga neaktivnim i nesposobnim da proizvede protein koji je ključan za prijenos signala između moždanih stanica.
"Do 11 sedmica gestacije, gen za fragilni X sindrom je aktivan - normalno proizvodi svoju RNK i protein. Zatim se odjednom isključuje i ostaje isključen do kraja života pacijenta, uzrokujući krhki X sindrom. Ali naučnici nisu shvatili zašto se ovaj gen isključuje, " kaže stariji autor dr. Samie Jaffrey, profesor farmakologije na Weill Cornell Medical College. "Otkrili smo da RNK za prijenos podataka može blokirati jedan lanac DNK gena, zatvarajući se gen - koji ranije nije bio poznat.
"Ovo je nova biologija - interakcija između RNK i DNK gena za fragilni X sindrom uzrokuje bolest", kaže dr. Jaffrey. "Shvatamo da su RNK moćni molekuli koji mogu regulirati ekspresiju gena, ali ovaj mehanizam je potpuno nov - i vrlo uzbudljiv."
Kvar se javlja iznenada - prije kraja prvog trimestra kod ljudi i nakon 50 dana u laboratorijskim embrionalnim matičnim ćelijama. U tom trenutku, glasnička RNK koju proizvodi gen za fragilni X sindrom čini ono što istraživači nazivaju RNA-DNK dupleksom - poseban raspored molekula u kojem je glasnička RNK zaglavljena na svom DNK komplementu.(DNK proizvodi dva komplementarna lanca genetskog koda odgovornog za ljudski razvoj i funkciju. Četiri nukleinske kiseline u genomskom kodu - A, C, G, T - imaju specifične komplemente. U slučaju krhkog X sindroma, sekvenca koja se ponavlja u pitanje je CGG. Dakle, RNA se vezuje za svoj GCC komplement na jednom lancu DNK.)
RNK-DNK dupleks tada zaustavlja proizvodnju gena krhkog X sindroma, uzrokujući gubitak proteina potrebnog za komunikaciju između moždanih ćelija. Gen tada ostaje neaktivan doživotno. Normalan fragilni X gen – onaj sa manje od 200 CGG ponavljanja – ostaje aktivan kod osobe bez poremećaja i proizvodi neophodan protein. Međutim, mutantni fragile X gen sadrži više od 200 CGG ponavljanja, što rezultira sindromom fragile X. Fragile X javlja se kod otprilike 1 od 4 000 muškaraca i 1 od 8 000 žena.
"Budući da je mutacija krhkog X sindroma ponavljajuća sekvenca, vrlo je lako za samo mali dio ove sekvence u RNK glasniku pronaći odgovarajuću ponavljajuću sekvencu na DNK", dr. Jaffrey kaže. "Ovo je jedinstvena karakteristika sekvenci ponavljanja. Kada postoji 200 ili više ponavljanja, interakcija RNA-DNK se zaključava."
Nada za liječenje - i drugi poremećaji
Dr. Jaffrey i njegov tim, koji uključuje istraživače sa Istraživačkog instituta Scripps na Floridi i Albert Einstein College of Medicine u Bronxu, pokušali su otkriti zašto se bolest uključuje kada je CGG ponavljanje prisutno u 200 do čak 1.000 kopije.
"Koristiti tradicionalne načine za rješavanje ove zagonetke bilo je nemoguće," kaže on. "Geni humanog krhkog X sindroma uvedeni u miševe i ćelije u laboratoriji nikada se ne isključuju, bez obzira na to koliko CGG ponavljanja geni imaju."
Tako su se naučnici okrenuli ljudskim embrionalnim matičnim ćelijama. Koautori dr. Zev Rosenwaks, direktor i glavni liječnik Ronald O. Perelman i Claudia Cohen Centra za reproduktivnu medicinu i direktor Laboratorije za derivaciju matičnih ćelija Weill Cornell Medical College, i dr. Nikica Zaninović, docent reproduktivne medicine, napravio je linije matičnih ćelija iz doniranih embriona koji su bili pozitivni na fragilni X sindrom.
"Ove matične ćelije su bile ključne za uspeh ovog istraživanja, jer su nam same omogućile da oponašamo šta se dešava sa krhkim X genom tokom embrionalnog razvoja," kaže dr. Dilek Čolak, postdoktorski naučnik u Dr. Jaffrey's laboratorija i prvi autor studije.
Matične ćelije su nagovarane da postanu moždani neuroni, i nakon oko 50 dana, razlikovale su se na isti način na koji se mozak embriona razvija u 11-plus sedmicama kada je gen za krhki X sindrom isključen.
Istraživači su zatim koristili lijek koji je razvio koautor dr. Matthew Disney sa Scripps Research Institute, a koji se veže za CGG u RNA krhkog X gena prije i nakon 50-dnevne promjene. Zapanjujuće je da gen nikada nije prestao proizvoditi svoj korisni protein.
To sugerira potencijalnu strategiju prevencije ili liječenja krhkog X sindroma, dr. Jaffrey kaže. "Ako se trudnici kaže da njen fetus nosi genetsku mutaciju koja uzrokuje sindrom krhkog X-a, mogli bismo potencijalno intervenirati i dati lijek tokom trudnoće. To može odgoditi ili spriječiti utišavanje krhkog X gena, što bi potencijalno moglo značajno poboljšati ishod ovih pacijenata, " kaže on.
Istraživači sada traže slične RNA-DNK duplekse u drugim bolestima ponavljanja trinukleotida, uključujući Huntingtonovu bolest (degenerativna bolest mozga), miotonsku distrofiju 1 i 2 (multisistemska progresivna bolest), Friedrichovu ataksiju (progresivna nervna bolest). sistemski poremećaj), Jacobsenov sindrom (intelektualni poremećaj) i porodična amiotrofična lateralna skleroza (bolest motornih neurona), između ostalog.
"Ovaj potpuno novi mehanizam pomoću kojeg RNA mogu usmjeriti utišavanje gena može biti uključen u mnoge druge bolesti," kaže dr. Jaffrey. "Nadamo se da možemo pronaći lijekove koji ometaju ovu novu vrstu procesa bolesti."
