Naučnici sa Istraživačkog instituta Scripps (TSRI) mapirali su ključne elemente teške imunološke preterane reakcije - "oluje citokina" - koja može i razboljeti i ubiti pacijente koji su zaraženi određenim sojevima virusa gripe.
Njihovi nalazi, objavljeni u ovonedeljnom onlajn ranom izdanju Proceedings of the National Academy of Sciences, takođe pojašnjavaju rad nove moćne klase antiinflamatornih jedinjenja koja sprečavaju ovu imunološku preteranu reakciju kod životinjskih modela.
"Pokazujemo da s ovom vrstom lijeka možemo utišati oluju dovoljno da ometa bolest uzrokovanu virusom i ozljedu pluća, dok i dalje dozvoljavamo zaraženom domaćinu da uspostavi dovoljan imuni odgovor da eliminira virus, “rekao je John R. Teijaro, docent na TSRI-jevom Odsjeku za imunologiju i mikrobiološke nauke i prvi autor studije.
"Ova studija pruža uvid u mehanizme koji su hemijski podložni i mogu modulirati ove citokinske oluje," rekao je Hugh Rosen, profesor na Odsjeku za hemijsku fiziologiju TSRI i stariji autor studije s Michaelom B. A. Oldstoneom, profesorom na odjelu TSRI imunologije i mikrobiologije.
Smirivanje oluje
Oluja citokina je prekomerna proizvodnja imunih ćelija i njihovih aktivirajućih jedinjenja (citokina), što je kod infekcije gripom često povezano sa naletom aktiviranih imunih ćelija u pluća. Rezultirajuća upala pluća i nakupljanje tekućine mogu dovesti do respiratornog distresa i mogu biti kontaminirani sekundarnom bakterijskom upalom pluća - često povećavajući smrtnost pacijenata.
Smatra se da se ovaj slabo shvaćeni fenomen javlja kod najmanje nekoliko vrsta infekcija i autoimunih stanja, ali se čini da je posebno relevantan u izbijanju novih varijanti gripa. Citokinska oluja se sada smatra vjerovatnim glavnim uzrokom smrtnosti u "španskom gripu" 1918-20 - koji je ubio više od 50 miliona ljudi širom svijeta - i H1N1 "svinjskom gripu" i H5N1 "ptičjem gripu" posljednjih godina. U ovim epidemijama, pacijenti koji će najvjerovatnije umrijeti bili su relativno mlade odrasle osobe s očigledno jakim imunološkim reakcijama na infekciju – dok obične epidemije sezonske gripe nesrazmjerno pogađaju vrlo mlade i starije osobe..
Proteklih osam godina, Rosenova i Oldstonova laboratorija su sarađivale u analizi citokinske oluje i pronalaženju tretmana za nju. Godine 2011, predvođen Teijarom, koji je tada bio istraživač-saradnik u Oldstone laboratoriji, TSRI tim je identifikovao endotelne ćelije koje oblažu krvne sudove u plućima kao centralne orkestratore citokinske oluje i infiltracije imunoloških ćelija tokom infekcije gripom H1N1.
U zasebnoj studiji, istraživači TSRI-a su otkrili da bi mogli utišati ovu štetnu reakciju kod miševa zaraženih gripom i tvorova korištenjem spoja kandidata za lijek za aktivaciju receptora za prigušivanje imuniteta (S1P1 receptora) na istim endotelnim stanicama. Ovo je spriječilo većinu uobičajene smrtnosti od infekcije H1N1 - i to je učinilo mnogo efikasnije od postojećeg antivirusnog lijeka oseltamivira, iako je kombinacija obje terapije djelovala još bolje. "To je zaista bila prva demonstracija da je inhibicija citokinske oluje zaštitna", rekao je Teijaro.
Mapiranje puta naprijed
Za novu studiju, Teijaro i njegove kolege postavili su mapu glavnih elemenata citokinske oluje u infekciji H1N1. Da bi to učinili, koristili su tehnike izbacivanja gena za uzgoj miševa kojima nedostaje jedan ili više molekularnih senzora infekcije virusom gripe, a zatim su promatrali odgovor na infekciju virusom gripe H1N1.
Eksperimenti su pokazali da izbacivanje bilo kog puta koji otkriva infekciju ima relativno skromne efekte na prigušivanje citokina i odgovora na infiltraciju pluća imunih ćelija. U svakom slučaju, eksperimentalno jedinjenje lijeka (CYM5442) koje aktivira S1P1 receptore ga je srušilo mnogo više.
"Ovo pokazuje da naš lijek ne djeluje kroz jedan selektivni put, već mnogo šire", rekao je Teijaro. "Mnogi različiti citokini se induciraju u ovoj reakciji, tako da samo blokiranje jednog sigurno nije dovoljno za smanjenje plućne bolesti."
Dok je efekat CYM5442 širok, njegovo delovanje je selektivno na ćelije koje nose sfingozin-1-fosfat 1 receptor (S1P1R). Teijaro je istakao da je također blaži od onih steroida, koji djeluju neselektivno na sve limfoidne stanice, i drugih jakih imunosupresivnih lijekova, koji mogu blokirati imunološki odgovor tako potpuno da se inficirani virus na kraju replicira izvan kontrole.
Optimizirana verzija CYM5442, koju su prvobitno razvili Rosen i njegov kolega TSRI hemičar Ed Roberts, licencirana je farmaceutskoj kompaniji Receptos. Sada je u kliničkim ispitivanjima faze 3 za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze i faze 2 za ulcerozni kolitis. Drugi agonisti receptora S1P1 su u razvoju za upalna stanja. Manje specifični agonist S1P receptora - koji pogađa S1P1, ali također pogađa S1P3, S1P4 i S1P5, s potencijalnim efektima izvan cilja - već je odobren za liječenje multiple skleroze.
"Željeli bismo razumjeti sve puteve kroz koje funkcionišu agonisti S1P1 i, precizirajući određene tačke zaustavljanja/početka, shvatiti kako najbolje ciljati te puteve budućim lijekovima," rekao je Teijaro, koji planira daljnja istraživanja sa svojim kolegama kako bi utvrdili koji su drugi tipovi ćelija uključeni u orkestriranje i eventualno smirivanje citokinske oluje. "Nadam se da naš rad može dodatno doprinijeti dugom uspjehu TSRI-a u korištenju malih molekulskih sondi u kombinaciji s genetskim i biokemijskim alatima za pružanje biološkog uvida u patološke procese bolesti."
Pored Teijara, Rosena i Oldstonea, koautori studije, "Mapiranje urođene signalne kaskade esencijalne za citokinsku oluju tokom infekcije virusom gripe," su bili Kevin B. Walsh i Stephanie Rice, oboje Oldstone laboratorija tokom studije.
