Prije skoro deset godina, grupa koju je predvodio Erwin Wagner, trenutno u Španskom nacionalnom centru za istraživanje raka (CNIO), razvila je genetski modificirane miševe koji pokazuju simptome koji vrlo podsjećaju na psorijazu. Nakon objavljivanja ovog otkrića u časopisu Nature, istraživači su odlučili da koriste ovaj mišji model za proučavanje osnovnih molekularnih puteva koji su uključeni u razvoj bolesti i traženje inovativnih i efikasnih terapija. Sada je grupa otkrila dva moguća nova tretmana, zasnovana na postojećim farmakološkim jedinjenjima, koji će vjerovatno uzrokovati manje nuspojava.
Psorijaza pogađa do 3% svjetske populacije i može ozbiljno utjecati na kvalitetu života ovih pacijenata. Primarni uzroci su uglavnom nepoznati i bolest nije izlječiva. Najnovija generacija lijekova razvijenih za borbu protiv nje – takozvane biološke terapije – smatraju se velikim korakom naprijed, ali se mogu primjenjivati samo u ograničenom vremenskom periodu zbog ozbiljnih nuspojava, koje mogu izazvati druge oblike psorijaze, ili čak izazivaju tuberkulozu ili leukemiju. Zbog toga je važno da pacijenti sa psorijazom razviju efikasne netoksične tretmane.
Dve nove strategije koje su sada objavili istraživači CNIO-a rezultat su dubinskih studija biologije bolesti koje su otkrile neke od osnovnih molekularnih uzroka.
U prvoj studiji objavljenoj u decembarskom izdanju časopisa Immunity sa velikim uticajem, pokazano je kako simptomi psorijaze nestaju brisanjem proteina nazvanog S100A9. U drugom članku, koji je objavljen u Science Translational Medicine, istraživači pokazuju da inhibicija nekodirajuće mikro RNK, nazvane miR-21, ublažava simptome bolesti.
Kao što Helia Schönthaler, prva autorka i kolege pišu u Immunity: "tokom protekle decenije, biološke terapije su se pokazale efikasnim protiv upalnih bolesti. Međutim, ovi tretmani su razlog za zabrinutost zbog svojih nuspojave, koje mogu uzrokovati moguće povećanje rizika od infekcije ili raka. Razvoj efikasnih, lokalno primjenjivih lijekova bez ovih nuspojava, stoga bi bio od koristi za pacijente s psorijazom." Konkretno, strategije inhibicije S100A9 "imaju potencijal da postanu učinkoviti novi tretmani protiv psorijaze", navode autori.
U članku u Science Translational Medicine, u kojem je Juan Guinea-Viniegra glavni autor, autori navode da: "blokiranje miR-21 može ponuditi prednosti u odnosu na trenutne tretmane s obzirom na to da je postignuta efikasnost ista i nuspojave su vjerovatno smanjene." Autori ističu da u modelu miša i u uzorcima pacijenata transplantiranim miševima ova nova strategija "pokazuje značajan terapijski odgovor."
Helia Schönthaler i Juan Guinea-Viniegra su članovi grupe Erwina Wagnera, koji je direktor F-BBVA-CNIO programa za biologiju ćelija raka.
IDENTIFIKACIJA VAŽNIH PROMJENA
Različiti ciljevi istaknuti u dvije studije otkrivaju koliko je psorijaza složena i heterogena. Uključeno je mnoštvo (epi-)genetskih i okolišnih faktora, a do nedavno nisu postojali pouzdani životinjski modeli za modeliranje psorijaze. Poznato je da u svakom pacijentu može biti na desetine različitih mutiranih ili izmijenjenih gena, pa stoga nije lak zadatak uvesti red u takvu mrežu promjena i identificirati koje od njih mogu izazvati i uzročne su za razvoj bolesti.
Jedno od dostignuća ovih studija je da su autori uradili upravo to: identifikovali su neke od ključnih promena, kao i ponudili potencijalne nove ciljeve u odnosu prema prethodno otkrivenim. U modelu miša koji je ova grupa prijavila 2005. godine, na primjer, simptomi psorijaze su se pojavili kada su dva gena eliminirana iz epiderme miša. Samo dva, ali ova dva regulišu ekspresiju mnogih drugih gena.
Sada Juan Guinea-Viniegra i Helia Schönthaler kažu ne samo da "mora postojati" odnos između dvije strategije koje su predložili, već i sa izmijenjenim genima iz studije iz 2005.
"Stotine povećanih ili smanjenih gena opisane su za psorijazu, ali samo nekoliko njih - desetine - bi trebalo da izazovu bolest", kažu oni. "Opisali smo dva nova gena/proteina za koje se zna da pokazuju povećane nivoe psorijaze, a sada smo pokazali da igraju uzročnu ulogu u bolesti."
Sofisticirane tehnike molekularne biologije korištene su u oba istraživanja, kao iu korištenju ljudskih uzoraka. U studiji koju je vodio Schönthaler, prvi korak je bio poređenje kože zahvaćene mrljama psorijaze sa zdravom kožom istog donatora. U tu svrhu, iu saradnji sa grupom Estebana Daudéna u madridskoj bolnici La Princesa, grupa je dobila uzorke od 19 pacijenata sa najčešćim tipom psorijaze i analizirala proteine koji se nalaze u koži. Grupa je identificirala 1217 proteina, od kojih je 214 bilo prisutno u značajno različitim količinama u zdravoj i psorijatičnoj koži. Konkretno, proteinski kompleks S100A8-S100A9 bio je mnogo zastupljeniji kod psorijaze.
Slijedeći ovaj put, istraživači su proučavali važnost S100A8-S100A9 i stvorili miša, sklonog razvoju simptoma psorijaze, ali u kojem je ovaj protein nedostajao. Rezultat je bio da su simptomi psorijaze u modelu miša nalik psorijazi nestali. Istraživači su također analizirali proteine na koje djeluje S100A8-S100A9, pronalazeći druge moguće mete.
Ali druga dobra vijest iz ove studije je da ona pokazuje da lijek koji je već na tržištu - koji se trenutno koristi za liječenje raka prostate blokira S100A9 i mogao bi biti efikasan protiv psorijaze."Ovo ne znači da će njegova upotreba za psorijazu biti odobrena, ali olakšava proces, jer je to poznati lijek za koji već znamo da je siguran", kaže Schönthaler.
MIŠOVI SA LJUDSKOJ KOŽOM
Grupa koju je predvodila Gvineja-Viniegra istražila je još jedan nivo složenosti genoma kodiranja informacija pohranjenih u DNK - mikroRNA (miRNA). miRNA su otkrivene prije samo dvije decenije, a njihova uloga i funkcija u kompleksnim bolestima nisu detaljno poznate. miRNA su mali fragmenti nukleinske kiseline koji se ne prevode u proteine, ali mogu regulisati ekspresiju drugih gena.
U slučaju psorijaze, već je bilo poznato da je miR-21 mnogo zastupljeniji u psorijatičnoj koži nego u zdravoj koži. Da bi istražili njegovu ulogu, istraživači su prvo inhibirali miR-21 u modelu miša koristeći spojeve dobivene od Santaris Pharma (Danska) i vidjeli kako su simptomi nestali u kratkom vremenskom periodu bez vidljivih nuspojava.
Sljedeći korak je bio rad sa ljudskim uzorcima. Autori su kalemili uzorke kože od desetak pacijenata na žive miševe - strategija kseno-transplantacije (kseno-transplantacije izvedene od pacijenata) koja omogućava istraživačima da proučavaju reakciju ljudskog tkiva in vivo bez liječenja pacijenta - i liječili lezije lokalno sa jedinjenjem koje blokira miR-21. "Rezultati su bili vrlo pozitivni i ohrabrujući, s obzirom na to da bi ovo bio potpuno inovativan način liječenja psorijaze", kaže Guinea-Viniegra.
